Microcefalie e virus Zika: similitudini dimostrate in uno studio condotto dall’Università di Torino

C’è somiglianza tra i meccanismi con cui il virus e alcune mutazioni genetiche provocano la patologia.

Esiste una similarità tra i meccanismi molecolari con cui il virus Zika e alcune mutazioni genetiche provocano la microcefalia. È il risultato di anni di ricerche svolte dal gruppo del prof. Ferdinando Di Cunto che lavora presso il Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino e afferisce all’Istituto di Neuroscienze di Torino NIT (che riunisce i neuroscienziati torinesi). Di Cunto – dopo aver scoperto uno dei meccanismi genetici che possono provocare la microcefalia – ha dimostrato come modifiche della proteina P53, nota come il “guardiano del genoma” (in quanto sensibile ai danni al DNA) possano essere la causa della forte diminuzione della popolazione di cellule staminali cerebrali sia nelle microcefalie di origine genetica, sia in quella provocata da Zika. Il virus rappresenta una minaccia emergente di grande importanza per la sua possibile diffusione mondiale, come sottolineato dall’allarme diffuso dall’OMS, con circa 100.000 casi confermati, 400.000 sospetti e una popolazione potenzialmente esposta di 2 miliardi di individui.

Il cervello umano è costituito da circa 86 miliardi di neuroni, prodotti da un complesso e delicatissimo programma di sviluppo. Qualsiasi alterazione di questo programma può determinare una riduzione del numero delle cellule cerebrali, e quindi del volume del cervello: questa condizione, nota come microcefalia, nei casi più gravi conduce a disturbi fortemente invalidanti, come paralisi motoria, epilessia e disabilità intellettuale.

Le microcefalie sono causate frequentemente (circa 1% dei nati) da fattori ambientali, come disturbi della circolazione placentare, esposizione a sostanze tossiche (alcool) e alcune infezioni batteriche e virali. Molto più raramente (1 nato su 10.000) sono causate da mutazioni genetiche. Tuttavia, l’identificazione delle cause genetiche può risultare di grande rilevanza per comprendere i meccanismi responsabili delle forme non genetiche.

Un chiaro esempio di questa relazione è stato fornito dalle recenti scoperte del gruppo di ricerca del Prof. Di Cunto, specializzato nell’analisi delle cause genetiche delle microcefalie, partendo dalla scoperta di un gene (detto CITK o CRIK) la cui mutazione nel topo determina una grave riduzione del volume cerebrale. Due articoli indipendenti, pubblicati a luglio dall’American Journal of Human Genetics, hanno confermato che mutazioni di CITK sono causa di gravi forme di microcefalia anche nell’uomo.

Grazie agli studi condotti sul modello murino con il finanziamento di Telethon, il gruppo del Prof. Di Cunto ha stabilito che il gene CITK agisce in stretta connessione con il gene ASPM, la cui mutazione è responsabile della forma più frequente di microcefalia genetica. Parallelamente a questo lavoro – i cui risultati sono stati pubblicati a fine ottobre sulla rivista EMBO Reports – i ricercatori hanno affrontato il problema di investigare quali potessero essere le somiglianze molecolari tra le microcefalie genetiche e la microcefalia non genetica provocata dall’infezione da virus Zika contratta in gravidanza.

Il confronto tra i profili molecolari di tre microcefalie genetiche, tra cui quella di CITK, e quello di cellule staminali umane infettate da Zika ha evidenziato l’attivazione di pochissimi geni comuni, facenti capo alla via di segnalazione cellulare controllata dalla proteina P53. P53 è nota come il “guardiano del genoma”, in quanto è sensibile ai danni al DNA e protegge i nostri tessuti da diversi tipi di stress che possono indurre trasformazione tumorale, arrestando la proliferazione delle cellule anomale o inducendole a “suicidarsi”.

«I risultati dei nostri test – spiega Di Cunto – suggeriscono che Zika e le mutazioni analizzate potrebbero ridurre il numero di neuroni mediante un’attivazione selettiva di P53, che determinerebbe una forte contrazione nella popolazione di cellule staminali cerebrali . Questa ipotesi, derivata inizialmente solo da analisi bioinformatiche, è stata validata in collaborazione con ricercatori dell’INSERM e dell’Istituto Pasteur di Parigi, che hanno studiato direttamente l’attivazione di P53 in cellule staminali neurali infettate dal virus. I risultati di questo studio, pubblicati sulla rivista “Cell Death and Disease” rappresentano un importante passo avanti, sia per la comprensione dei meccanismi mediante i quali Zika determina selettivamente la microcefalia, sia per la comprensione delle microcefalie genetiche, necessaria per lo sviluppo di eventuali approcci terapeutici».

Dettagli delle pubblicazioni:

EMBO Reports, 25 agosto 2016

ASPM and CITK regulate spindle orientation by affecting the dynamics of astral microtubules

Gai M, Bianchi FT, Vagnoni C, Vernì F, Bonaccorsi S, Pasquero S, Berto GE, Sgrò F, Chiotto AM, Annaratone L, Sapino A, Bergo A, Landsberger N, Bond J, Huttner WB, Di Cunto F.
The American Journal of Human Genetics, 4 agosto 2016

Mutations in Citron Kinase Cause Recessive Microlissencephaly with Multinucleated Neurons

Harding BN, Moccia A, Drunat S, Soukarieh O, Tubeuf H, Chitty LS, Verloes A, Gressens P, El Ghouzzi V, Joriot S, Di Cunto F, Martins A, Passemard S, Bielas SL

Cell Death and Disease, 27 ottobre 2016

ZIKA virus elicits P53 activation and genotoxic stress in human neural progenitors similar to mutations involved in severe forms of genetic microcephaly and p53

El Ghouzzi V, Bianchi FT, Molineris I, Mounce BC, Berto G, Rak M, Lebon S, Aubry L, Tocco C, Gai M, Chiotto AMA, Sgrò F, Pallavicini G, Simon-Loriere E, Passemard S, Vignuzzi M, Gressens P, Di Cunto F.